Prédisposition génétique Mendélienne aux infections mycobactériennes peu virulentes chez l'homme

Le bacille de Calmette et Guérin (BCG), vaccin vivant de la tuberculose, et les mycobactéries environnementales, dites non-tuberculeuses (MNT), sont des mycobactéries peu virulentes chez l'homme. Elles sont cependant à l'origine d'infections sévères chez certains individus présentant un déficit immunitaire héréditaire. De telles infections peuvent également survenir chez des individus apparemment sains sans déficit immunitaire caractérisé. Ces patients ne présentent pas d'autres infections, ils diffèrent en cela des patients qui ont un déficit immunitaire classique, chez qui de nombreux micro-organismes sont pathogènes.

Un syndrome Mendélien de transmission autosomale récessive est probablement responsable de ce tableau. Dans certaines familles, cependant, la ségrégation de la maladie suggère une transmission autosomale dominante ou récessive lié au chromosome X. De plus, le pronostic clinique est variable et fortement corrélé avec le type de lésions histopathologiques observées, suggérant que le défaut génétique sous-jacent est bien hétérogène. Nous avons contribué à l'identification de mutations causales dans six gènes.

Défauts des gènes IFNγR1 et IFNγR2

La première étiologie génétique identifiée pour ce syndrôme a été le défaut complet de la chaîne α du récepteur de l'IFNγ (IFNγR1). Ce dernier se divise en deux groupes : défaut fonctionnel complet sans expression de la protéine à la surface des cellules ou défaut fonctionnel complet avec expression normale mais perte de la fixation de l'IFNγ. Ce déficit immunitaire est associé au développement précoce d'infections mycobactériennes sévères. Les granulomes sont lépromatoïdes, fréquemment multibacillaires, mal circonscrits et mal différenciés sans cellules géantes.

Par la suite, nous avons identifié plusieurs patients avec un défaut complet ou partiel récessif de la seconde chaîne de récepteur de l'IFNγ (IFNγR2). Les phénotypes histopathologique et clinique sont sévères, semblables à ceux des patients ayant un défaut complet de la chaîne IFNγR1.

Nous avons caractérisé des défauts fonctionnels partiels récessif (IFNγR1 et IFNγR2) ou dominant (IFNγR1). Dans cette dernière forme, la même mutation a été retrouvée dans 28 familles indépendantes conduisant à la première démonstration de point chaud de petite délétion chez l'homme. Le défaut fonctionnel est partiel car des concentrations élevées d'IFNγ sont capables d'induire une réponse cellulaire. La maladie peut se révéler à l'âge adulte et les granulomes sont tuberculoïdes, paucibacillaires, bien circonscrits et bien différenciés avec des cellules géantes.

Défauts du gène STAT1

Nous avons également caractérisé différentes mutations responsables d'un défaut fonctionnel partiel de la protéine STAT1. STAT1 est une protéine essentielle à la transduction du signal induite par l'IFNγ, soit sous la forme d'homodimère STAT1/STAT1, désigné GAF, soit sous la forme d'un hétérotrimère STAT1/STAT2/p48, désigné ISGF3. Les mutations hétérozygotes diminuent, sans les abolir complètement, les réponses cellulaires à l'ensemble des IFNs, alpha et gamma, en termes d'activation de GAF mais n'affectent pas la réponse à ISGF3. Ces mutations résultent dans une perte de fonction pour l'ensemble des réponses cellulaires mais elles se comportent de manière dominante pour GAF et récessive pour ISGF3. Plus récemment, nous avons décrit plusieurs mutations associées à un défaut fonctionnel complet de la protéine STAT1. Cette dernière forme est associée à une double susceptibilité infectieuse : mycobactérienne et virale corrélée aux défauts de réponse à l'IFNγ mais également aux IFNs de type I. Nous avons montré que ces mutations abolissent totalement les réponses cellulaires en termes d'activation de GAF et d'ISGF3 mais également de réponse antivirale in vitro.

Finalement, ces observations démontrent que la réponse anti-mycobactérienne médiée par l'IFNγ est dépendante de STAT1 et de GAF. La caractérisation de patients avec un défaut complet de STAT1 et présentant des infections virales sévères démontre que l'immunité anti-virale médiée par les IFNs de type I est, au moins pour les virus de la famille Herpès, STAT1-dépendante et ISGF3-dépendante.

Défauts des gènes de l'IL12β et de l'IL12Rβ1

En 1998, un enfant présente une mutation nulle récessive du gène codant la sous-unité p40 de l'interleukine 12 (IL12), une cytokine hétérodimérique (p70, composée de p35 et de p40) sécrétée par les macrophages et les cellules dendritiques. Les lymphocytes du patient ont une production d'IFNγ très fortement diminuée, après stimulation in vitro. Cependant, il s'agit d'un défaut de production d'IFNγ secondaire, puisqu'il peut être complémenté d'une façon dose-dépendante par de l'IL12 exogène. Depuis, 20 patients avec des mutations affectant IL12β ont été décrits. Ils présentent tous un défaut récessif complet et un même phénotype clinique.

Chez d'autres patients, des mutations nulles réessives du gène codant la chaîne β1 du récepteur de l'IL12 (IL12Rβ1) ont été identifiées. Ni les cellules NK, ni les lymphocytes T des patients ne produisent suffisamment d'IFNγ. Le défaut de sécrétion d'IFNγ dépendant de l'IL12 est responsable des infections mycobactériennes. L'immunité résiduelle médiée par l'IFNγ qui persiste indépendamment de l'IL12 est responsable du phénotype atténué. Il existe donc, pour les défauts dans l'une ou l'autre chaîne du récepteur de l'IFNγ, une corrélation stricte entre le génotype et le phénotype cellulaire, histopathologique et clinique. Ces observations suggèrent que le degré d'immunité médiée par l'IFNγ est le facteur déterminant des lésions histopathologiques et de l'évolution clinique associées aux infections mycobactériennes chez l'homme.

Génétique épidémiologique des maladies infectieuses

Concernant l'étude des maladies infectieuses, les principaux résultats ont été les suivants :

  • Dans la lèpre, les analyses génétiques que nous avons effectuées ont indiqué que les gènes impliqués dans la manifestation de la lèpre per se (toutes formes cliniques confondues), et dans l'expression des formes de lèpre (tuberculoïde, lépromateuse) étaient différents. Nos récentes analyses de liaison génétique ont montré le rôle du gène NRAMP1, homologue humain du gène murin de résistance naturelle Nramp1, dans la susceptibilité à la lèpre perse(1) et la réponse immunitaire cellulaire retardée(2) mesurée par le test cutané de Mitsuda.
  • Dans l'infection par le virus HTLV-I, nous avons mis en évidence un gène majeur prédisposant à l'infection chez les jeunes enfants (contamination par allaitement maternel).
  • Dans la bilharziose à Schistosoma mansoni, nous avons mis en évidence un locus majeur contrôlant les niveaux d'infection et localisé ce gène dans la région 5q31-q33 contenant plusieurs gènes codant des molécules (IL-4, IL-5...) influençant la réponse aux schistosomes. Nous avons également localisé un gène prédisposant au développement d'une fibrose hépatique grave en 6q22 où est situé le gène du récepteur 1 de l'IFN-γ : IFNGR1.
  • Dans le paludisme, nous avons montré l'existence d'un contrôle génétique complexe des niveaux d'infection par Plasmodium falciparum dans lequel la région 5q31-q33 joue un rôle important.
  • Dans la leishmaniose cutanéo-muqueuse, nous avons établi le rôle d'un gène majeur dans la survenue des formes précoces de la maladie chez des familles récemment exposées au parasite.
© Jérôme FLATOT - Génétique Humaine des Maladies Infectieuses - 2015